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Gliome

Allgemeines und Hintergründe

Das Gehirngewebe ist aus zwei Zelltypen aufgebaut, einerseits aus den Nervenzellen und andererseits aus der großen Gruppe der Gliazellen, die unter anderem Astrozyten, Oligodendrozyten oder Ependymzellen beinhaltet. Während die Nervenzellen für die Verarbeitung und Weiterleitung von Informationen zuständig sind, haben die Gliazellen verschiedenste helfende Aufgaben. Sie wirken als Stützzellen, beteiligen sich an der Blut-Hirn-Schranke und tragen zu Stoffwechselprozessen bei.

Kommt es zu Fehlern bei der Zellteilung, können Gliazellen entarten und Tumore entstehen. Diese werden dann als Gliome bezeichnet und machen mit über 40% den größten Anteil aller Neubildungen des zentralen Nervensystems aus. Je nach individueller Ursprungszelle kann man die Art des Tumors weiter als z.B. als Astrozytom, Oligodendrogliom oder Ependymom definieren. 

Einteilung

Gliome werden basierend auf der Zellzusammensetzung sowie dem Wachstumsverhalten histologisch klassifiziert. Zu den niedriggradigen Gliomen zählen das pilozytische Astrozytom (WHO Grad I), welches  sehr langsam wächst, klar begrenzt ist und quasi nur im Kindesalter auftritt, sowie das diffuse Astrozytom (WHO Grad II) und das Oligodendrogliom (Grad II). Die höhergradigen Gliome, d.h. das anaplastische Astrozytom (WHO Grad III) und das Glioblastom (WHO IV) definieren sich durch aggressives, infiltratives Wachstum. 2016 wurden die WHO Kriterien aktualisiert und um die Kriterien der molekulargenetischen Veränderungen erweitert, da diese eine zunehmend wichtige Rolle in Bezug auf Diagnostik und Prognose darstellen. 

Klinisch relevante genetische Marker sind: 

  • Das MGMT (Methylguanin- Methyltransferase (MGMT) Gen. Der MGMT-Promotor ist in gesunden Zellen für die Reparatur von geschädigten Anschnitten der DNA zuständig. Der MGMT-Promotor induziert die Suche nach diesen Schäden und deren Reparatur. In Gliomen, vor allem in den Glioblastomen, ist dieser Promoter oft methyliert – es sind also Kohlenstoff- und Wasserstoffatome fälschlicherweise angedockt. Dadurch wird das Enzym inaktiv und DNA-Schäden können nicht mehr repariert werden. Deswegen sprechen Tumoren, bei denen ein methylierter MGMT-Promoter vorliegt, besser auf die kombinierte Therapie aus Chemotherapie und Bestrahlung an.
  • Das Isozytratdehydrogenase (IDH) Molekül.  Insbesondere Bei niedriggradigen Gliomen wird auf den IDH-Mutationsstatus geachtet. Dabei handelt es sich um die Isocitratdehydrogenase, deren Gen relativ häufig mutiert. Die IDH Gen Mutation (eine Punktmutation in Kodon 132 für IDH1 und in Kodon 172 für IDH2) ist sowohl ein diagnostischer als auch ein prognostischer Marker. Sie findet sich vor allem in Grad II oder III Gliomen und in ca. 90 % der sekundären, d.h. aus Astrozytomen hervorgegangenen, Glioblastome. Eine IDH 1Mutation ist prognostisch positiv für Patienten mit einem anaplastischen Gliom oder einem Glioblastom und ermöglicht die zielgenauere Anwendung der Chemotherapie.

 

Die 1p/19q-Kodeletion gibt Auskunft über die Beschaffenheit der Chromosomen in den mutierten Tumorzellen. Die menschliche DNA ist in den Chromosomen aufgewunden. Insbesondere bei Oligodendrogliomen kommt es zu einem Segment-Verlust an den Chromosmen 1 und 19. Liegt diese Deletion vor, sprechen die Tumore gut auf eine medikamentöse Chemotherapie an, die sich einer Resektion meist anschliessen würde.

Symptome

Gliome können sich auf zwei verschiedenen Wegen symptomatisch bemerkbar machen. Zum einen erhöht sich durch den Tumor der Druck im Inneren des Schädels und in der Folge können klassische Hirndrucksymptome auftreten: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit und Bewusstseinseintrübung.
Zum anderen kann die spezielle Lokalisation des Tumors zu einem funktionellen Ausfall von Strukturen führen, in deren Bereich das Gliom wächst: Zu nennen sind Lähmungen, Sprachstörungen, Sehstörungen, Wesensveränderungen. Aber auch epileptische Anfälle sind kein seltenes Phänomen im Zusammenhang mit Gliomen.

Diagnostik 

Die Magnetresonanztomographie (MRT, Magnetic resonace imaging, MRI) mit all ihren technischen Facetten liefert die genaueste Information bei der Diagnostik von hirneigegen Tumoren. Insbesondere bei Läsionen in der Nähe von funktionell wichtigen Hirnarealen ist die Durchführung einer funktionellen MRT Bildgebung hilfreich (task-activation MRI) um eine Operation  oder eine Strahlentherapie besser planen zu können. Wichtige Faserbahnen in der Tiefe des Gehirns können mit Diffusion Tensor Imaging kernspintomographisch zwei- und dreidimensional dargestellt werden.

Die Positronen Emissions Tomographie (PET) mit Aminosäuren Tracern (FET-PET) misst die Stoffwechselaktivität von Tumorgewebe im Vergleich zum umliegenden Gehirngewebe. Dies ist besonders wertvoll zur erweiterten Abklärung und Differenzialdiagnostik von langsam wachsenden und diffusen Gliomen und bei rezidivierenden Prozessen. Die Visualisierung einer Tumorzone mit übersteigerter Aktivität (HOT-Spot) kann drei-dimensional mit dem MRI fusioniert werden und dadurch wird es z.B. möglich bei diffusen Tumoren in eloquenten Hirnarealen das Operieren auf die aggressivsten Tumorareale masszuschneidern.

Die Operation

Die möglichst vollständige mikrochirurgische Resektion unter Erhalt der verschiedenen neurologischen und kognitiven Funktionen des Gehirns ist die erste und wichtigste Therapie eines Glioms. 

Im Falle von gutartigen WHO Grad I Gliomen kann bei vollständiger Tumorentfernung eine Heilung erzielt werden. 

Bei malignen Gliomen, d.h. beim anaplastischen Astrozytom (WHO Grad III) und beim Glioblastom  (WHO Grad IV) besteht seit ca. 15 Jahren in der Fachwelt Einigkeit, dass der mit Abstand wichtigste Faktor zur Verlängerung der  Überlebenszeit die vollständige Resektion des im MRI Kontrastmittel anreichernden Tumoranteils ist. Dies kann entscheidend durch die Technik der Fluoreszenz-gestützen Resektion verbessert werden, welche es ermöglicht Tumorgewebe während der Operation selektiv darzustellen. Kombiniert wird diese Operationstechnik in der Regel mit 3D Navigation, elektrophysiologischem Monitoring und in vielen Fällen wird im Wachzustand operiert. 

Auch bei niedrig-gradigen Gliomen (WHO Grad II) belegen zahlreiche Studien, dass die Prognose in Bezug auf das progressionsfreie Intervall und das Gesamtüberleben entscheidend durch möglichst vollständige Resektion beeinflusst wird. WHO II Gliome nehmen in der Regel kein MRI Kontrastmittel auf und sie zeigen keine Tumorfluoreszenz. Sie demaskieren sich aber durch eine Veränderung der Signalintensität im T2 bzw. FLAIR Bild. Ziel der mikrochirurgischen Resektion ist es, diese Tumoranteile navigationsgestützt und unter Einsatz von elektrophysiologischem Monitoring, intra-operativen MRI, Ultraschall und ggf. im Rahmen einer Wachoperation möglichst komplett zu entfernen.

Intraoperatives Monitoring und Operation im Wachzustand

Gliome haben keine klare Grenze zum gesunden Gehirn, d.h. es besteht eine Übergangszone in der Tumorgewebe mit noch funktionell aktivem Gehirngewebe gemischt vorliegt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass nach einer Resektion des sichtbaren Gliomgewebes (unterstützt durch Fluoreszenz, Navigation und intra-operativer Bildgebung) ca. 80% der Rezidive in unmittelbarer Nähe zur Resektionshöhle auftreten. Bei der Operation eines Glioms sollte es daher das Ziel sein diese Übergangszone mit zu entfernen, d.h. möglichst so weit zu gehen bis das funktionelle Limit erreicht wird. Dieses Vorgehen ist nur möglich, wenn die neurologischen Funktionen des Patienten während der Operation detailliert kontrolliert werden. Durch intraoperatives elektrophysiologisches Monitoring ist es möglich auch in funktionell sehr aktiven Hirnregionen zu operieren (Sprache, Bewegung, Sehen). Dabei werden elektrische Reize über die sichtbare Resektionsgrenze in das Gehirn gesendet um dadurch wichtige Faserbahnen frühzeitig zu erkennen und zu schonen. Zum anderen können diese Bahnen durch kontinuierlich Signale (MEP, SSEP) überwacht werden. Bei vielen diffus wachsenden Tumoren ist schliesslich auch eine Operation im Wachzustand notwendig um möglichst radikal - aber unter Erhaltung der neurologischen Funktionen - operieren zu können. Das elektrophysiologische Monitoring, mit  direkter kortikaler und subkortikaler Stimulation, wird dann im Wachzustand durchgeführt und liefert noch präzisere Informationen als beim narkotisierten Patienten.

Für Operationstechnik im Wachzustand ist ein spezialisiertes Team aus Neurologen, Neuropsychologen und Anästhesisten notwendig um eine Testung der neurologischen Funktionen in  tumornahen Regionen effizient und sicher durchführen zu können. Die ganze Operation verläuft vollkommen schmerzfrei und die Wachzustände werden nur in bestimmten Phasen der Operation herbeigeführt. Unter Betreuung von Neurologen und Neuropsychologen werden dann die Gehirnfunktionen während dem Fortgang der Operation überprüft. Dies geschieht im Rahmen von Frage-Antwort Gesprächen, mathematischen Aufgaben oder bestimmten Tests, die zum Teil bereits in den Tagen zuvor im ambulanten Setting durchgespielt wurden.  Gleichzeit wird während der Wachphase der Operation das „elektrische Radar“ eingesetzt, d.h. elektrische Ströme werden von der Spitze einer Stimulationssonde in das Operationsfeld gesendet, um Abstände zu funktionell aktiven Strukturen in allen Richtungen und in Echtzeit anzuzeigen. Eine Sprachstörung oder eine Lähmung kann dadurch schon einige Millimeter vor dem Erreichen des kritischen Gebietes vorhergesagt werden. Dies ermöglicht insbesondere in der Grenzschicht zum gesunden Gehirn eine präzisere Abwägung zwischen möglichst radikaler Operation und dem Erhalt eloquenter funktioneller Strukturen.

Auch das mikrochirurgische Präparieren im Gehirn selbst verursacht keine Schmerzen, denn das Hirn besitzt keine Schmerzrezeptoren. Zum Ende der Operation kann medikamentös unterstützt und je nach Wunsch und Bedürfnis des Patienten eine erholsame Schlafphase eingeleitet werden.

Strahlentherapie und Chemotherapie

Nach einer Operation wird die weitere Therapie individuell interdisziplinär im Hirslanden Tumor-Board ausgearbeitet. Es hat sich gezeigt, dass in vielen Fällen die Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie wirksam ist. Typischerweise wird dabei die Operationshöhle mit einem umgebenden Sicherheitssaum bestrahlt. Bei der Chemotherapie wird häufig das Medikament Temozolomid eingesetzt, je nach Tumor kommen auch andere Chemotherapeutika wie CCNU, Procarbazin, Lomustin und Vincristin zum Einsatz.

Das Glioblastom

Als Glioblastom werden Astrozytome bezeichnet, die dem WHO Grad IV entsprechen. Bei dieser Einteilung werden neben histologischen Merkmalen wie Wachstumsmuster und Zellmorphologie auch die molekulargenetischen Marker berücksichtigt. Glioblastome sind die häufigsten Astrozytome und sie gehören zu den häufigsten hirneigenen Tumoren, vor allem ab dem 50. Lebensjahr. Glioblastome wachsen schnell, diffus und destruierend in das umliegende Hirngewebe. Metastasen in andere Körperregionen machen sie praktisch nie.

In ihrem Symptomkomplex gibt es grundsätzlich keinen spezifischen Unterschied zu anderen Gliomen. Einerseits können Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Bewusstseinsveränderungen auftreten. Darüber hinaus zeigen sich lokalisationsabhängige Symptome wie Lähmungen, Sprachstörungen, Sehstörungen, Sensibilitätsstörungen, Wesensveränderungen  oder epileptische Anfälle.

In der Diagnostik des Glioblastoms ist das MRI die erste Wahl. Im Gegensatz zu niedriggradigen Gliomen nehmen Glioblastome Kontrastmittel auf, da durch die Gefässinfiltration die Blut-Hirn-Schranke zerstört ist. Zentral zeigt sich oft ein nekrotischer Kern. In bestimmten Fällen wird ein funktionelles MRI (fMRI) durchgeführt. Es zeigt Gehirnbereiche und Faserbahnen die für Bewegungen oder die Sprache verantwortlich sind. Liegen diese in der Nähe des Tumors ist deren drei-dimensionale Darstellung sehr wichtig für die Planung der Operation. Die Positronen-Emmisions-Tomographie (PET) zeigt die Stoffwechselaktivität des Tumorgewebes und dient z.B. der Differenzierung zwischen Glioblastom und niedriggradigem Gliom oder Gewebeveränderungen nach Bestrahlung.

Operativ nutzen wir alle uns zur Verfügung stehenden Mittel, um eine optimale Tumorresektion erreichen zu können. Es ist wissenschaftlich belegt, dass die Prognose von Glioblastom-Patienten direkt an das Ausmass der Resektion gekoppelt ist. Typisch für das Glioblastom ist das diffus-infiltrierende Wachstum. Teilweise finden sich Tumorzellen in 10-15 mm Abstand zum Gewebe, das in der Bildgebung Kontrastmittel anreichert oder das sich unter dem Operationsmikroskop als Tumorgewebe darstellt. Dieser Tumoreigenschaft antwortet die moderne Neurochirurgie mit der Verwendung von 5-ALA. Als Getränk etwa vier Stunden vor der Operation verabreicht, akkumuliert der Wirkstoff spezifisch in den Glioblastomzellen und lässt den Tumor unter dem UV-Licht des Operationsmikroskops aufleuchtet. So lassen sich maligne Areale besser identifizieren, insbesondre auch in der wichtigen Übergangszone des Tumorrandbereichs. Zusätzlich werden, je nach Glioblastom Lage und Ausdehnung, das intra-operative MRI und der Ultraschall verwendet. Auch beim Glioblastom kann eine Operation im Wachzustand sinnvoll sein. Entscheidend für die Prognose ist, wie auch bei den niergiggradigen Gliomen, die Mikrochirurgie der Grenzschicht zu meistern. Denn hier gilt es, die optimale Balance zwischen radikaler Resektion und dem Erhalt wichtiger funktioneller Areale zu erzielen.

Nach der Operation – wie geht es weiter?

Nach der Operation wird über jeden individuellen Fall im Hirslanden Tumor-Board mit den Kollegen aller Fachdisziplinen über das weitere Procedere beraten. Als Orientierungspunkt der Therapie hat sich das sogenannte Schema nach Stupp durchgesetzt, das aus einer kombinierten Chemo- und Strahlentherapie besteht.

Als primäres Chemotherapeutikum wird beim Gliom und insbesondere beim Glioblastiom auf Temozolomid zurückgegriffen. Allerdings wird bei jedem einzelnen Patienten individuell entschieden, welche Kombination aus Medikament und Bestrahlung am sinnvollsten ist. Dabei werden die molekularen Analysen der in der Operation gewonnen Gewebeproben berücksichtigt.

Tritt bei Glioblastom Patienten trotz Maximaltherapie aus Operation, Chemotherapie mittels Temezolomid und Tumorbettbestrahlung ein Progress auf, können weitere Optionen geprüft werden:

Einerseits gibt es die Möglichkeit, das Chemotherapeutikum zu wechseln und beispielsweise CCNU (Lomustin) zu verwenden. Ähnlich wie Temozolomid wirkt CCNU als Aklylanz über Strangbrüche in den Tumor-DNA und sorgt so für einen Zelluntergang.

Andererseits bietet das grosse Feld der internistischen Onkologie therapeutische Ansätze, wie z.B. mit Bevacizumab. Bevacizumab ist ein gentechnisch hergestellter Antikörper, der an VEGF-Rezeptoren der Tumorzellen bindet und deren Aktivierung hemmt. Damit möchte man verhindern, dass das Glioblastom über VEGF (vascular endothelial growth factor) neue Gefässe ausbildet und so weiterwächst. In wissenschaftlichen Studien konnte gezeigt werden, dass damit die Lebensqualität von Glioblastom-Patienten signifikant gesteigert werden kann.

Tumor-Treating-Fields - Tumortherapiefelder (TTF).

Zusätzlich zu diesen therapeutischen Ansätzen nutzen wir eine weitere Behandlungsoption, die wir den meisten Patienten empfehlen: die sogenannten Tumor-Treating-Fields oder Tumortherapiefelder (TTF). Das Zentrum für Mikro-Neurochirurgie ist schon seit mehreren Jahren Referenzzentrum der Firma NOVOCURE, dem Hersteller des OPTUNE Systems.

Bei den TTFs werden durch Elektroden, die man als Haube auf dem Kopf trägt, elektromagnetische Felder erzeugt, deren Ausrichtung, bzw. Polarität sich ständig ändert. Durch diese alternierenden Spannungsfelder werden die Tumorzellen in einer bestimmten Phase ihrer Teilung gestoppt und die Zelle stagniert, bzw. geht in die Apoptose über – den Zelltod.

Zur Anwendung der TTFs ist es nötig, die Kopfbehaarung zumindest teilweise entfernen, damit die Haube perfekt aufsitzt und die Therapiefelder ihre Wirkung entfalten können. Dies gelingt im Alltag in der Regel ohne grössere Probleme oder Einschränkungen. Die Anwendung der TTFs hat in Studien, als Teil der Komplextherapie mit Operation und Temozolomid, einen signifikanten prognostischen Vorteil zeigen können.

Glioblastome und Methadon

Vor einigen Jahren gab es Aussagen von einigen wenigen Wissenschaftlern, dass Methadon eine Alternative zu den gängigen Therapiekonzepten sei, insbesondere bei therapierefraktären Patienten.

An dieser Stelle muss erwähnt werden, dass diese Aussagen auf einer einzigen tierexperimentellen Studie basieren. Diese Untersuchung kam zu dem Ergebnis, dass Methadon das Wachstum von Glioblastomzellen unter der Haut von Mäusen mit einem Immundefizit minimal verlangsamen kann. Eine direkte Analogie zum molekulargenetischen Verhalten und Wachstumsprozess von Gliomen beim Menschen ist nicht möglich. Es liegen aktuell keine Daten vor, die eine Wirksamkeit von Methadon bei der Therapie des Glioblastoms beweisen.

Gliolanfuoreszenz
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Wachkraniotomie
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Wachkraniotomie, Neuropsychologische Tests mit der Neuropsychologin
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